Нейрофармакологическое изучение оригинального ноотропного и нейропротективного дипептида ноопепт на моделях болезни Альцгеймера

Спорадическая болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее значимой причиной старческого слабоумия. Каждые 5 лет после 65-летнего возраста частота этого заболевания удваивается. Число больных, одномоментно страдающих болезнью Альцгеймера в мире по данным современных статистик достигает 26 млн. человек (Ferri et al., 2005). Общая численность больных, страдающих выраженными формами болезни Альцгеймера в России, приближается к 1,4 млн. человек.

Болезнь Альцгеймера представляет собой сложный комплекс различных патогенных процессов, основными из которых являются накопление амилоидных бляшек и нейрофибрилл, дефицит холинергической системы мозга, снижение количества ростовых факторов, гибель нейронов и нарушениекогнитивных функций. Данные процессы тесно взаимосвязаны, развитие одного из них активизирует остальные. Совокупность патогенетических факторов болезни Альцгеймера характеризуется отношениями ”замкнутого круга”, в котором все факторы связаны закономерностями прямой и обратной связи (Longo et al, 2004; Гаврилова, 2005; Shelat et al., 2008). Оптимальный сценарий терапии болезни Альцгеймера должен состоять в применении препаратов, влияющих одновременно на несколько основных патогенетических звеньев заболевания. Другим важным требованием к этим веществам является отсутствие токсических эффектов при длительном превентивном применении. Это требование обусловлено необходимостью начала терапии на самых ранних этапах аккумуляции -амилоида, когда клинические проявления болезни Альцгеймера еще не диагностируются – на фазе мягкого когнитивного нарушения (МКН), представляющего собой промежуточную стадию между “успешным“ старением и деменцией, и обуславливающего повышенный риск развития деменции в течение ближайших 3-5 лет. Таким разнонаправленным действием в сочетании с низкой токсичностью могут обладать пептиды, как многокомпонентные регуляторы эндогенной природы. Известно, что практическое применение пептидов в качестве лекарственных препаратов затруднено их низкой биологической устойчивостью. В качестве рациональных подходов к преодолению этих затруднений описаны такие приемы как использование активных фрагментов сложных пептидов, модификация их структуры, например введением D-изомеров аминокислот, стабилизирующих группировок (Ашмарин 1984 и др.; Каменский, 1984; Мясоедов и др., 1990; Левицкая 1994; Дубынин, 2006).

Оригинальный подход, развиваемый в НИИ Фармакологии РАМН в течение более чем двух десятилетий, может быть охарактеризован как дизайн дипептидов на основании имитации структуры непептидного нейротропного средства (Гудашева и др., 1985). В случае поиска веществ, улучшающих когнитивные функции, в качестве непептидного прототипа выбран стандартный ноотроп, пирацетам, а в качестве пептидного – вазопрессин (АВП), точнее его основной метаболит, вазопрессин 4-9. Из серии производных ацил-пролил-глицинов, синтезированной на основании этого подхода (Gudasheva et al., 1996, Seredenin et al., 1995), был отобран для более подробного изучения этиловый эфир N-фенилацетил-L-пролилглицина (соединение ГВС-111, ноопепт). Детальное экспериментальное изучение этого соединения выявило наличие у него совокупности ноотропных и нейропротективных эффектов (Островская и др., 2002; Ostrovskaya et al, 2004). Последующее клиническое изучение Ноопепта, выполненное в рамках I, II и III фаз, на больных с мягкими когнитивными нарушениями цереброваскулярного и посттравматического генеза показало, что препарат оказывает отчетливое терапевтическое действие на основные проявления психоорганического синдрома, ослабляя когнитивные нарушения и оказывая анксиолитическое действие (Незнамов и др., 2006; Горшунова и др., 2008; Аведисова и др., 2008). Учитывая также тот факт, что ноопепт обладает многокомпонентным нейропротективным действием и усиливает выработку антител к -амилоиду (Ostrovskaya et al, 2007), представляет интерес изучить его эффект при более тяжелых формах когнитивной недостаточности, в частности при болезни Альцгеймера. Для оценки перспективности этих исследований необходимо изучить эффект препарата на экспериментальных моделях болезни Альцгеймера. Известно, что моделирование спорадической болезни Альцгеймера осуществляется с помощью хирургических и инъекционных моделей (Van Dam, 2006), притом последняя группа является наиболее информативной (Гуляева и др., 2002; Степанычев и др., 2004).

Необходимо комплексное изучение поведенческих и нейрохимических эффектов ноопепта на следующих типах моделей болезни Альцгеймера: введение -амиломдного пептида 25-35 в ядра Мейнерта, моделирование холинергического дефицита, введение диабетогенного токсина стрептозоцина.